过去的“肠脑轴”研究主要集中在肠道菌群分泌的小分子代谢物，例如短链脂肪酸和神经递质等对脑部疾病的影响。然而，首都医科大学基础医学院的张晨、王伟和刘希成教授团队在2024年11月于《Cell Metabolism》（影响因子277）发表了题为“Microbiota-derived lysophosphatidylcholine alleviates Alzheimer's disease pathology via suppressing ferroptosis”的研究，揭示了肠道菌群通过分泌脂类物质来缓解阿尔茨海默症（AD）进程的新发现。

研究中充分论证了这一新物质的作用，并结合单细胞转录组、转录组及非靶向脂质组等多个组学，详细阐述了菌群分泌的脂类物质如何减轻AD相关病理。在最后，研究者利用一小部分临床患者的数据验证了小鼠模型中的发现。这项研究的实验设计堪称经典，建议大家找时间关注原文，以便借鉴其中的实验方案。

样本信息

1. 小鼠模型：5xFAD小鼠模型（阿尔茨海默病模型小鼠）、抗生素（ABX）治疗的5xFAD小鼠模型、野生型（WT）小鼠；

2. 临床队列：AD患者与年龄匹配的对照人群。

研究路线和步骤

步骤1：通过宏基因组分析，发现使用广谱抗生素鸡尾酒治疗的5xFAD小鼠，其AD病理特征有所改善。其中，拟杆菌门在AD进程中的相对丰度逐渐下降，显示出其在缓解AD进程中的重要性。

步骤2：血清代谢组分析显示，磷脂酰胆碱（PC）转化为溶血磷脂胆碱（LPC）是缓解AD发展的关键脂质，并且卵形拟杆菌能够催化这一转化过程。

步骤3：通过单细胞转录组分析，LPC被证明能够通过抑制铁死亡减轻AD病理特征。

步骤4：在转录组及非靶向脂质组研究中，发现LPC通过结合孤儿受体GPR119，激活其表达，并通过NRF2-ACSL4轴抑制铁死亡，从而减轻AD病理。

步骤5：在临床人群中验证发现，AD患者的粪便中卵形拟杆菌丰度下降，LPC含量降低，这进一步支持了小鼠模型的研究结果。

研究结果

1. 拟杆菌门的相对丰度下降与厚壁菌门的相对丰度上升被认为是诱导AD发病的关键因素。通过宏基因组测序和多种行为学实验，研究人员发现，ABX治疗后5xFAD小鼠的海马中Aβ斑块负荷显著减少，学习和记忆障碍改善，证实微生物群对AD的发病机制的影响。

2. 血清脂质组的分析确定，PC向LPC的转化是缓解AD进展的关键脂质。通过注射LPC，研究显示能显著降低小鼠海马区的Aβ斑块负荷，并改善相关病理特征。

3. 单细胞转录组分析表明，LPC可以通过调控铁死亡相关通路减轻AD的病理表现。

4. 在转录组和非靶向脂质组研究中，LPC与孤儿受体GPR119的结合，通过调节NRF2-ACSL4轴有效拮抗细胞铁死亡。

临床验证

文章最后，研究者在临床上收集了AD患者和年龄匹配的健康控制者的粪便及血清样本，进一步验证了AD患者血清中LPC浓度显著下降，卵形拟杆菌丰度较低的现象。这些发现不仅证实了小鼠模型中的结果，也为未来的临床应用提供了新的思路。

总结而言，本文首次揭示了一种由肠道菌群分泌的脂类分子对AD患者的保护作用，并通过综合多个组学手段，详细阐述了其调控机制。这项研究尤其强调了尊龙凯时在肠道菌群与神经退行性疾病之间关系中的潜在应用。随着<強>尊龙凯时在组学研究领域的不断深入，未来或将推动更为细致的生物医疗研究，给予我们更多关于疾病机制的深刻见解。